وثيقة
Clinical and molecular genetic characteristics of inherited open angle primary glaucoma in the Sultanate of Oman
الناشر
Sultan Qaboos University
ميلادي
2014
اللغة
الأنجليزية
الموضوع
الملخص الإنجليزي
Glaucoma is an optic neuropathy causing irreversible blindness. The incidence is expected to increase to 79.6 million cases worldwide in the coming years, with Middle Eastern countries having elevated rate as a potential effect of higher consanguineous unions. It is clinically and genetically heterogeneous, thus a genetic profile of this disorder needs to be characterized on a population specific manner. Nine families from the Sultanate of Oman were clinically characterized and recruited into the study. These consisted of four primary congenital glaucoma (PCG) families, three juvenile open angle glaucoma (JOAG) families, a combined phenotypic family with JOAG including PCG (JOAG-PCG), and an adult-onset primary open angle glaucoma (AO-POAG) family. DNA was extracted for the identification of potential causative genetic factors driving the disease. SNP array data was initially produced for a PCG family. Of the homozygous locations identified, regions on chromosome 2 were consequently prioritized due to an influential PCG gene, cytochrome P450 subfamily I polypeptide 1 (CYPIBI). However, sequencing of this gene did not reveal any mutations. Whole exome capture sequencing data was then generated for the remaining eight families. Validation processes of 146 selected variants identified six co-segregating variants, in four genes. CYPIB/ variants (p.G61E and p:D374N) were found in all three PCG families and the p.E229K variant was identified in a JOAG family. Additionally, novel variants in nitric oxide synthase 3 (NOS3), p.G643S, and class II major histocompatibility complex transactivator (CIITA), p.L4771, were found co-segregating separately in two PCG families with CYPIB/variants. In the JOAG-PCG family, a new chemotactic cytokines receptor 5 (CCR5) alteration, p.N48S, was solely indentified. Two variants (CYPIBI: p.E229K and CCR5: p.N48S), in two individuals, asymptomatic at time of enrollment, predicted the presence of the disease in the JOAG and JOAG-PCG families. This highlights the importance of such studies in prospective clinical ramification. CYP1B1 mutations are likely the primary cause of glaucoma in most families. The segregation of the additional variants in NOS3, CIITA and CCR5 genes, and their correlation to previously suggested glaucomatous mechanism possibly implicates them in the disorder. However, these findings warrant further investigations to substantiate their roles in the glaucoma process, Additionally, the remaining four families need to be studied in order to identify potentially novel genes and variants
المجموعة
URL المصدر
الملخص العربي
الخصائص الإكلينيكية و الوراثية الجزيئية للجلوكوما المتوارثة ذي النوع الأولي
و الزاوية المفتوحة بسلطنة عمان يعتبر النزول الأسود (الماء الأزرق والمعروف بالجلوكوما من الأمراض التي تؤثر على العين مسببة العمي الدائم بسبب تلف العصب البصري. فإن معدل الإصابات بهذا المرض في تزايد مستمر ومن المتوقع أن يصاب 79. 6 مليون شخص عالميا في السنوات المقبلة. وتشير الدراسات أن معدل الإصابة بالنزول الأسود بدول الشرق الأوسط في تزايد، و نظرا لوجود مؤثرات وراثية تؤدي للمرض فقد يكون أحد أسباب تزايد المرض هو زاوج الأقارب حيث يؤدي إلى انتشار الجينات المتشابه في العائلات. يعتبر مرض الجلوكوما غير متجانس على الصعيدين الإكلينيكي و الجيني مما يتطلب إجراء دراسات عميقة على المستوى الجيني تبعا لتنوع المجتمعات. ففي هذه الدراسة شاركت و عائلات من السلطنة مصابة بالنوع الأولي للمرض ذو زاوية مفتوحة و بأعمار مختلفة. ومن هذه العائلات المتطوعة، 4 عائلات مصابة بالجلوكوما الخلقية منذ الطفولة حتى 3 سنوات و المعروفة بال PCG و 3 عائلات مصابة بالجلوكوما في المرحلة العمرية بين 3 سنوات إلى 40 عاما و المعروفة بالJOAG و عائلة مصابة بال JOAG
- PCG و اخرى مصابة بجلوكوما تظهر بالبالغين من العمر 40 فما فوق و المعروفة بال AO - POAG . تم استخلاص الحمض النووي (DNA) من عينات الدم للبحث عن الجينات و ذلك عن طريق استخدام تقنيات حديثة معروفة بالSNP Arrray والWhole Exome Capture Sequencing وتعمل هذه التقنيات على دراسة العوامل الوراثية و تحليل الحمض النووي الى القواعد الأساسية لإكتشاف الإختلافات الجزئية للجينات. ففي أحدى العائلات المصابة بالPCG تم أجرى تجارب SNP Arrray و بناءا على مدلولات إحصائية، حددت مواقع كروموسومية جدة. وبعد تحليل المواقع أخبير الجين CYP1B1 المتواجد في الكروموسوم 2 لأهميته في المرض ولكن بعد فحص قواعد مادة الحمض النووي لم تسفر النتائج عن وجود أي طفرات أو تغيرات جينية. بعدها تم استخدم تقنية Whole Exome Capture Sequencing لباقي العائلات وبعد تحليل النتائج و إختيار 146 من التغيرات الجينية و التي منها 6 تغيرات معرفة في 4 جينات. ومن هذه الجينات جين الCYP1B1 الذي يتكون من متغيرين (p. G61E and p. D374N) اللذان مزا 3 عائلات مصابة بالPCG. أما المتغير p. E229K فإنه میز العائلة المصابة بالJOAG عن باقي العائلات. ولأول مرة فإنه تم اكتشاف
تغيرات جديدة في جين p. G643S) NOS3 ) وجين p. L477I ) CIITA ) متلازمة مع التغيرات المصاحبة لجين ال CYP1B1 في عائلتان مصابتان بالPCG. أما العائلة المصابة بال JOAG - PCG فإن التغير الوراثي في الجين p. N485) CCR5 ) تم اكتشافه منفردا غیر متعلق بتغيرات أخرى. ومما يجدر الإشارة إليه بأن التغيرات ( CYP1B1: pE229K ) و( CCR5: p. N48S ) قد يساعدا كمؤشر أولي للمرض. ففي هذه الدراسة وجد أن إثنان من الأشخاص المشاركون في الدراسة لم يظهرا أي أعراض المرض في بداية الدراسة الإ إنه بعد مرور وقت ثم إكتشاف وجود هذان التغيران بهما وقد بدأت عليهما الأعراض المبدئية للمرض. هذا النوع من الدراسات تساعد على الكشف المبكر للمرض مما يؤدي إلى الحد من فرص فقدان النظر مبكرا. و بهذا فمن المحتمل أن التغيرات في جين الى CYP1B1 قد يكون السبب الوراثي الرئيسي للإصابة بالجلوكوما في معظم العائلات. علاوة على التغيرات في هذا الجين (CYPIB1) فإن التغيرات في NOS3 و CIITA و CCR5 قد تحتمل كذلك إمكانية تشبهها في آلية المرض. أما بالنسبه لل4 عائلات فإنه يتطلب المزيد من البحث عن جينات قد تكون مسببة للمرض. إن نتائج هذا البحث يعطي مجالا أوسع للبحث عن مسببات أخرى للمرض و ذلك عن طريق إجراء المزيد من الدراسات المستقبلية التي تعني بفهم آلية عمل هذه الجينات و دورها في المرض.
و الزاوية المفتوحة بسلطنة عمان يعتبر النزول الأسود (الماء الأزرق والمعروف بالجلوكوما من الأمراض التي تؤثر على العين مسببة العمي الدائم بسبب تلف العصب البصري. فإن معدل الإصابات بهذا المرض في تزايد مستمر ومن المتوقع أن يصاب 79. 6 مليون شخص عالميا في السنوات المقبلة. وتشير الدراسات أن معدل الإصابة بالنزول الأسود بدول الشرق الأوسط في تزايد، و نظرا لوجود مؤثرات وراثية تؤدي للمرض فقد يكون أحد أسباب تزايد المرض هو زاوج الأقارب حيث يؤدي إلى انتشار الجينات المتشابه في العائلات. يعتبر مرض الجلوكوما غير متجانس على الصعيدين الإكلينيكي و الجيني مما يتطلب إجراء دراسات عميقة على المستوى الجيني تبعا لتنوع المجتمعات. ففي هذه الدراسة شاركت و عائلات من السلطنة مصابة بالنوع الأولي للمرض ذو زاوية مفتوحة و بأعمار مختلفة. ومن هذه العائلات المتطوعة، 4 عائلات مصابة بالجلوكوما الخلقية منذ الطفولة حتى 3 سنوات و المعروفة بال PCG و 3 عائلات مصابة بالجلوكوما في المرحلة العمرية بين 3 سنوات إلى 40 عاما و المعروفة بالJOAG و عائلة مصابة بال JOAG
- PCG و اخرى مصابة بجلوكوما تظهر بالبالغين من العمر 40 فما فوق و المعروفة بال AO - POAG . تم استخلاص الحمض النووي (DNA) من عينات الدم للبحث عن الجينات و ذلك عن طريق استخدام تقنيات حديثة معروفة بالSNP Arrray والWhole Exome Capture Sequencing وتعمل هذه التقنيات على دراسة العوامل الوراثية و تحليل الحمض النووي الى القواعد الأساسية لإكتشاف الإختلافات الجزئية للجينات. ففي أحدى العائلات المصابة بالPCG تم أجرى تجارب SNP Arrray و بناءا على مدلولات إحصائية، حددت مواقع كروموسومية جدة. وبعد تحليل المواقع أخبير الجين CYP1B1 المتواجد في الكروموسوم 2 لأهميته في المرض ولكن بعد فحص قواعد مادة الحمض النووي لم تسفر النتائج عن وجود أي طفرات أو تغيرات جينية. بعدها تم استخدم تقنية Whole Exome Capture Sequencing لباقي العائلات وبعد تحليل النتائج و إختيار 146 من التغيرات الجينية و التي منها 6 تغيرات معرفة في 4 جينات. ومن هذه الجينات جين الCYP1B1 الذي يتكون من متغيرين (p. G61E and p. D374N) اللذان مزا 3 عائلات مصابة بالPCG. أما المتغير p. E229K فإنه میز العائلة المصابة بالJOAG عن باقي العائلات. ولأول مرة فإنه تم اكتشاف
تغيرات جديدة في جين p. G643S) NOS3 ) وجين p. L477I ) CIITA ) متلازمة مع التغيرات المصاحبة لجين ال CYP1B1 في عائلتان مصابتان بالPCG. أما العائلة المصابة بال JOAG - PCG فإن التغير الوراثي في الجين p. N485) CCR5 ) تم اكتشافه منفردا غیر متعلق بتغيرات أخرى. ومما يجدر الإشارة إليه بأن التغيرات ( CYP1B1: pE229K ) و( CCR5: p. N48S ) قد يساعدا كمؤشر أولي للمرض. ففي هذه الدراسة وجد أن إثنان من الأشخاص المشاركون في الدراسة لم يظهرا أي أعراض المرض في بداية الدراسة الإ إنه بعد مرور وقت ثم إكتشاف وجود هذان التغيران بهما وقد بدأت عليهما الأعراض المبدئية للمرض. هذا النوع من الدراسات تساعد على الكشف المبكر للمرض مما يؤدي إلى الحد من فرص فقدان النظر مبكرا. و بهذا فمن المحتمل أن التغيرات في جين الى CYP1B1 قد يكون السبب الوراثي الرئيسي للإصابة بالجلوكوما في معظم العائلات. علاوة على التغيرات في هذا الجين (CYPIB1) فإن التغيرات في NOS3 و CIITA و CCR5 قد تحتمل كذلك إمكانية تشبهها في آلية المرض. أما بالنسبه لل4 عائلات فإنه يتطلب المزيد من البحث عن جينات قد تكون مسببة للمرض. إن نتائج هذا البحث يعطي مجالا أوسع للبحث عن مسببات أخرى للمرض و ذلك عن طريق إجراء المزيد من الدراسات المستقبلية التي تعني بفهم آلية عمل هذه الجينات و دورها في المرض.
قالب العنصر
الرسائل والأطروحات الجامعية
حجم الملف
10.11 ميغا بايت
0
0
