وثيقة
Effect of aging on myogenic tone of coronary arteries: role of voltage-gated calcium channels
الناشر
Sultan Qaboos University
ميلادي
2016
اللغة
الأنجليزية
الملخص الإنجليزي
Background: Most of CVD research is focused on developing pharmacological interventions to mitigate the effects of its major risk factors such as hypertension and dyslipidemia, while little is known about aging-associated physiological changes, particularly those occur in the coronary circulation, Myogenic behavior of blood vessels is one of the important mechanisms for regulation of blood flow in response to changes in intraluminal pressure, where vessels respond to pressure elevation by constriction and pressure reduction by relaxation. Aims and objectives: This work aimed at studying the relation between aging and coronary vascular dysfunction, specifically, aging-associated changes of the coronary myogenic tone being an important factor in regulating coronary vascular resistance and, in turn, blood flow to the myocardium. The main objective of the study was to ascertain if aging impairs myogenic tone of resistance coronary arteries and whether calcium influx through L-type voltage-gated calcium channels (LTCC) contributes to this effect. Methods: Young (3-4 months) and old (22-26 months) F344 rats were used to detect aging-associated changes of coronary myogenic tone. Whole vessel intracellular calcium concentration and LTCC currents and expression of its pore forming alC-subunit were measured. These parameters were studied in small coronary arteries (~100 um) that are known to contribute to resistance to blood flow as well as in large arteries (300-500 um). The study was conducted at three experimental levels. First; functional, using ratiometric (Fura-2AM) Ca2+ imaging and video edge detection of outer diameters of coronary arteries perfused under variable intraluminal pressures (20-100 mmHg) to detect changes in intracellular Ca2+ signaling and vessel diameters. Second, electrophysiological, using whole-cell patch-clamp technique to measure membrane LTCC currents in isolated coronary vascular smooth muscle cells, and, third, molecular, using quantitative PCR to measure expression level of mRNA of a1C subunit. Results: Aging abolished myogenic response and significantly reduced myogenic tone of small coronary arteries at all intraluminal pressures tested. This reduction in tone was associated with reduced intracellular Ca2+ levels. Peak LTCC current densities were reduced by 58 % and expression of mRNA of pore forming subunit (alc) of LTCC was reduced by - 50%. In the large arteries of old rats, the myogenic tone was abolished and intracellular Ca2+ was significantly reduced by ~72%. However, both LTCC current densities and expression of mRNA encoding alC were unaltered with aging. Conclusion: Taken together, the findings of this study demonstrated that LTCC were responsible for the increase in intracellular Ca2+ required to establish myogenic tone of small coronary arteries from young and partly from old rats. Aging significantly reduced myogenic tone of small coronary arteries by down regulating the expression of mRNA encoding the pore forming subunit of LTCC. The abolished myogenic tone in large arteries cannot be attributed to changes in LTCC expression since the current densities and mRNA encoding a1C was unaltered. Additional age-associated mechanisms such as those involved in regulation of LTCC may be implicated in large arteries. These results also demonstrated that aging differentially affected small and large coronary arteries and therefore results obtained from large arteries should not simply be extrapolated to resistance arteries. The age-related reduction in myogenic tone of coronary arteries may limit the vasodilatory reserve and therefore impair the metabolic regulation of blood flow and hence expose the aged myocardium to ischemia.
المجموعة
URL المصدر
الملخص العربي
خلفية: تركز معظم أبحاث الأمراض القلبية الوعائية على تطوير التدخلات الدوائية لتخفيف آثار عوامل المخاطر الرئيسة مثل ارتفاع ضغط الدم واضطراب شحوم الدم، بينما يعرف القليل عن التغيرات الفسيولوجية المرتبطة بالشيخوخة، تحديدا تلك التي تحدث في الدورة الدموية التاجية. ان السلوك العضلي للأوعية الدموية هو أحد أهم الآليات التنظيم تدفق الدم وذلك استجابة للتغيرات في ضغط التجاويف الداخلية للأوعية حيث تستجيب الأوعية الارتفاع ضغط الدم بالانقباض ولانخفاض ضغط الدم بالانبساط الأهداف والمقاصد: هذا العمل هدف الي دراسة الصلة بين الشيخوخة والخلل الوظيفي للأوعية الدموية التاجية. وبالتحديد دراسة التغيرات المرتبطة بالشيخوخة للانقباض العضلي للشرايين التاجية، كونها عاملا مهما في تنظيم مقاومة الأوعية الدموية التاجية وبالتالي تدفق الدم الي عضلة القلب. وكان الهدف الرئيس للدراسة التأكد مما إذا كانت الشيخوخة تضعف الإنقباض العضلي الشرايين التاجية المقاومة، وعما إذا كان دخول الكالسيوم عبر النوع L من قنوات الكالسيوم ذات البوابات الجهوية LTCC له دور في هذا التأثير.
. الطرق: تم استخدام فنران من نوع 344F صغار سن (3 - 4 شهور) وكبار سن (22 م 26 شهر) للكشف عن أي تغيرات مرتبطة بالشيخوخة للانقباض العضلي التاجي، تم قياس تركيز الكالسيوم الداخل خلوي في الوعاء الكامل وقياس التيارات الكهربية لل LTCC والتعبير الجيني للوحدة الفرعية cle المكونة لفتحة القناة، تمت دراسة هذه القياسات في الشرايين التاجية الصغيرة (بہ 100 میکرون) المعروفة بمساهمتها في مقاومة تدفق الدم وكذلك في الشرايين الكبيرة (- 300 - 500 میکرون). وقد أجريت الدراسة على ثلاثة مراحل تجريبية: أولا، وظيفيا، وذلك باستخدام القياس النسبي ل ( MA2 - Fura ) بتصوير الكالسيوم وعمل الفيديو المحدد للأقطار الخارجية للشرايين التاجية لعدد من الضغوط الداخل وعائيه (20 - 100 ملم زنبق) وذلك لكشف التغيرات في اشارات الكالسيوم الداخل خلوي وأقطار الأوعية. ثانيا، كهربيا، وذلك باستخدام تقنية التثبيت الجزئي للخلية الكاملة، لقيام التيارات الكهربية ل LTCC في الغشاء الخلوي للخلايا العضلية الملساء المعزولة من الأوعية الدموية التاجية. ثالثا، جزيئيا، باستخدام ال PCR الكمي لقياس مستوي تعبير ال RNA الرسول المشفر للوحدة الفرعية c1a النتائج: الغت الشيخوخة الاستجابة العضلية، وبشكل ملحوظ خفضت الانقباض العضلي الشرايين التاجية الصغيرة في نقاط ضغط التجاويف الوعائية الداخلية المختبرة. وارتبط هذا الانخفاض في الانقباض مع انخفاض في مستويات الكالسيوم الداخل خلوي. انخفضت ذروة كثافه تيار LTCC بنسبه - 58% , وانخفض التعبير الجيني للى RNA الرسول المشفر للوحدة الفرعية Clg المكونة لفتحه ال LTCC بنسبه به 50% . أما في الشرايين الكبيرة لكبار الفئران ألغي الانقباض العضلي وانخفض الكالسيوم الداخل خلوي بنسبة 72%، ومع ذلك، على حد سواء فان كثافه تیارات LTCC والتعبير الجيني لل RNA الرسول المشفر للوحدة الفرعية Clg لم يتغيرا بالشيخوخة الخاتمة: أظهرت النتائج الكاملة لهذه الدراسة أن LTCC مسؤولة عن زيادة الكالسيوم الداخل خلوي اللازم لقيام الانقباض العضلي للشرايين التاجية الصغيرة في الفئران الصغيرة وجزئيا في الفئران الكبيرة خفضت الشيخوخة بشكل ملحوظ الانقباض العضلي للشرايين التاجية الصغيرة بإخلال التعبير الجيني للى RNA الرسول المشفر للوحدة الفرعية وC1 المكونة لفتحه ال LTCC. ان الانقباض العضلي الملغي في الشرايين الكبيرة لا يمكن ربطه بالتغيرات في التعبير الجيني طالما أن كثافة التيار والتعبير الجيني لل LTC لم يتغيرا. هنالك آليات اضافية مرتبطة بالشيخوخة مثل التي تدخل في تنظيم ال LTCC, والتي قد تكون ذات أثر على الشرايين الكبيرة تظهر هذه النتائج أيضا أن الشيخوخة أثرت بطريقة مغايرة على كل الشرايين التاجية الصغيرة والكبيرة، وبالتالي فان النتائج المتحصل عليها في الشرايين الكبيرة لا يجب تطبيقها بصورة مبسطة على الشرايين المقاومة الانخفاض المرتبط بالشيخوخة في الانقباض العضلي للشرايين التاجية قد يحد من المخزون الوعائي التمددي وبالتالي يضعف التنظيم الأيضي لتدفق الدم مما يعرض العضلة القلبية الشائخة الي نقص الأكسجين.
. الطرق: تم استخدام فنران من نوع 344F صغار سن (3 - 4 شهور) وكبار سن (22 م 26 شهر) للكشف عن أي تغيرات مرتبطة بالشيخوخة للانقباض العضلي التاجي، تم قياس تركيز الكالسيوم الداخل خلوي في الوعاء الكامل وقياس التيارات الكهربية لل LTCC والتعبير الجيني للوحدة الفرعية cle المكونة لفتحة القناة، تمت دراسة هذه القياسات في الشرايين التاجية الصغيرة (بہ 100 میکرون) المعروفة بمساهمتها في مقاومة تدفق الدم وكذلك في الشرايين الكبيرة (- 300 - 500 میکرون). وقد أجريت الدراسة على ثلاثة مراحل تجريبية: أولا، وظيفيا، وذلك باستخدام القياس النسبي ل ( MA2 - Fura ) بتصوير الكالسيوم وعمل الفيديو المحدد للأقطار الخارجية للشرايين التاجية لعدد من الضغوط الداخل وعائيه (20 - 100 ملم زنبق) وذلك لكشف التغيرات في اشارات الكالسيوم الداخل خلوي وأقطار الأوعية. ثانيا، كهربيا، وذلك باستخدام تقنية التثبيت الجزئي للخلية الكاملة، لقيام التيارات الكهربية ل LTCC في الغشاء الخلوي للخلايا العضلية الملساء المعزولة من الأوعية الدموية التاجية. ثالثا، جزيئيا، باستخدام ال PCR الكمي لقياس مستوي تعبير ال RNA الرسول المشفر للوحدة الفرعية c1a النتائج: الغت الشيخوخة الاستجابة العضلية، وبشكل ملحوظ خفضت الانقباض العضلي الشرايين التاجية الصغيرة في نقاط ضغط التجاويف الوعائية الداخلية المختبرة. وارتبط هذا الانخفاض في الانقباض مع انخفاض في مستويات الكالسيوم الداخل خلوي. انخفضت ذروة كثافه تيار LTCC بنسبه - 58% , وانخفض التعبير الجيني للى RNA الرسول المشفر للوحدة الفرعية Clg المكونة لفتحه ال LTCC بنسبه به 50% . أما في الشرايين الكبيرة لكبار الفئران ألغي الانقباض العضلي وانخفض الكالسيوم الداخل خلوي بنسبة 72%، ومع ذلك، على حد سواء فان كثافه تیارات LTCC والتعبير الجيني لل RNA الرسول المشفر للوحدة الفرعية Clg لم يتغيرا بالشيخوخة الخاتمة: أظهرت النتائج الكاملة لهذه الدراسة أن LTCC مسؤولة عن زيادة الكالسيوم الداخل خلوي اللازم لقيام الانقباض العضلي للشرايين التاجية الصغيرة في الفئران الصغيرة وجزئيا في الفئران الكبيرة خفضت الشيخوخة بشكل ملحوظ الانقباض العضلي للشرايين التاجية الصغيرة بإخلال التعبير الجيني للى RNA الرسول المشفر للوحدة الفرعية وC1 المكونة لفتحه ال LTCC. ان الانقباض العضلي الملغي في الشرايين الكبيرة لا يمكن ربطه بالتغيرات في التعبير الجيني طالما أن كثافة التيار والتعبير الجيني لل LTC لم يتغيرا. هنالك آليات اضافية مرتبطة بالشيخوخة مثل التي تدخل في تنظيم ال LTCC, والتي قد تكون ذات أثر على الشرايين الكبيرة تظهر هذه النتائج أيضا أن الشيخوخة أثرت بطريقة مغايرة على كل الشرايين التاجية الصغيرة والكبيرة، وبالتالي فان النتائج المتحصل عليها في الشرايين الكبيرة لا يجب تطبيقها بصورة مبسطة على الشرايين المقاومة الانخفاض المرتبط بالشيخوخة في الانقباض العضلي للشرايين التاجية قد يحد من المخزون الوعائي التمددي وبالتالي يضعف التنظيم الأيضي لتدفق الدم مما يعرض العضلة القلبية الشائخة الي نقص الأكسجين.
قالب العنصر
الرسائل والأطروحات الجامعية