Document

The association of polymorphisms of the renin-angiotensin aldosterone system genes with the blood pressure phenotypes among Omanis.

Publisher
Sultan Qaboos University
Gregorian
2005
Language
English
English abstract
High blood pressure affects 12–24 % of the world's population and recent studies in Oman showed it has affected 21 % of Omanis (Hassan et al., 2005). Essential hypertension is a complex disease where both genetic and environmental factors interact to produce the phenotype. Arterial blood pressure is regulated by several systems each performing a specific function. Our aim was to examine the contribution of certain genes in blood pressure regulation. Our criteria in gene selection were: a gene with a product (a protein or an enzyme) that is involved in blood pressure regulation, while its polymorphisms should alter this function. Also, this gene should have proven association with BP in previous studies or proven linkage to a chromosomal locus. The renin angiotensin aldosterone system (RAAS) is an important regulator of blood pressure. Some of the genes in this pathway have fulfilled our criteria. Angiotensin II, which is part of the RAAS, is a powerful vasoconstrictor and indirectly increases mean arterial pressure. Also, it has a range of other effects: (1) It increases cardiac contractility; (2) reduces renal plasma flow, enhancing Nat reabsorption in the kidney; (3) stimulate adrenal cortex to release aldosterone; (4) in the central nervous system (CNS), angiotensin II stimulates thirst and leads to the release of another vasoconstrictor, arginine vasopressin (AVP); (5) it also facilitates the release of norepinephrine by postganglionic sympathetic nerve terminals; and (6) finally, it acts as a cardiac growth factor. To investigate the effect of the polymorphisms of the RAAS genes on blood pressure regulation, 294 subjects from one Omani family were genotyped for the following polymorphism: A-20C and G-6A of the angiotensinogen gene (AGT), the I/D of the angiotensin converting enzyme gene (ACE), A1166C of the angiotensin II type 1 receptor gene (ATIIRI) and the T-344C of the aldosterone synthase gene (CYP11B2). Haplotypes of the single polymorphisms of RAAS genes were also tested. The effect of these polymorphisms (as single polymorphism or as haplotypes) on blood pressure variables were investigated together with obesity related variables (waist circumference and body mass index) and several other biochemistry variables. The allele's frequency of these polymorphisms were found to be: 0.094 for the C allele (A-20C) of the AGT gene, 0.59 for the A allele (G-6A) of the AGT gene, 0.69 for the D allele (I/D) of the ACE gene, 0.182 for the Callele (A1166C) of the ATIR1 gene and 0.49 for the Callele (T-344C) of the CYP11B2 gene. Our results showed that in the Omani study group the most important gene polymorphism that regulates blood pressure is the ACE gene (I/D) polymorphism. The D allele of the ACE gene was found to be associated with an increase in SBP, and total peripheral resistance index at rest and higher decrease in nocturnal dBP dip (%). Total peripheral resistance was found to be associated with the D allele in males and not in females. However, SBP at rest and nocturnal dBP dip were found to be associated with the D allele in females and not in males. Insulin basal level was also found to be decreased in subjects carrying the D allele. The C allele of the A-20C polymorphism in the AGT gene was found to be associated with a decrease in PSDHR, VLFHR and LFHR, that causes an excitation of the sympathetic nervous system to increases heart rate. In this study we also found that the C allele is possibly associated with development of obesity, decrease in serum triglycerides and insulin basal level. The A allele of the G-6A polymorphism in the AGT gene was found to be associated with an increase in total cholesterol and LDL cholesterol. The C allele of the A1166C polymorphism of the ATIR1 gene was found to be associated with an increase in fasting and in 2-hour plasma glucose level. Also, this allele was found to be associated with an increase in total cholesterol level. The C allele of the T-344C of the CYP11B2 gene was found to be associated with a decrease in insulin basal level and thyroid stimulating hormone level. The most frequent haplotype was DAGCA (D of ACE, -20A of AGT, -6G of AGT, -344C of CYP11B2 and 1166A of ATIR1), which is associated with better regulation of blood pressure, protection from obesity and regulation of cholesterol and glucose levels. Hypertension aggregates with other cardiovascular risk factors, such as abdominal obesity, dyslipideamia, glucose intolerance, hyperinsulinaemia, as is commonly known as "Metabolic Syndrome" possibly because of a common underlying cause and our results confirmed this, since the polymorphisms of the RAAS genes were found to affect blood pressure variables together with BMI, waist circumference, total cholesterol, LDL-cholesterol, glucose, insulin and thyroid stimulating hormone.
Arabic abstract
ارتفاع ضغط الدم الأساسي مرض معقد حيث تتفاعل الموروثات الجينية مع البيئة لإبراز أعراض هذا المرض. يتم تنظيم ضغط الدم الشرياني بطرق متعددة، كل منها يقوم بوظيفة معينة. طريقة تحديد الموروث تمت باختيار موروث يقوم بإنتاج بروتين أو أنزيم معني يعمل أو يساعد على تنظيم ضغط الدم، و أن تعمل أنماطة الجينية المختلفة على التأثير على هذا التنظيم، ويشترط أن يكون لهذا الموروث ۵ . ۳ دراسات تثبت علاقته بضغط الدم و ۳ دراسات أو أكثر ثبت ترابط الموروث مع هذا المرض.
النظام المسمى بالرينين انجيوتنسين الدوستيرون( RAAS ) يعتبر من الأنظمة المهمة في تنظيم ضغط الدم، و الموروثات في هذا النظام حققت المقياس المختار في هذه الدراسة للاستقصاء عن تنظيم ضغط الدم عن طريق الأنماط الجينية المختلفة للموروثات في هذا النظام ( RAAS ) قمنا بتحديد النمط الجيني لى ۲۹4 شخص عماني من أصل عربي لدراسة الأنماط الجينية المختلفة للموروثات التالية: - ١. الأنجيوتنسينوجين A - 20C ٢. الأنجيوتنسينوجين G - 6A ٣ الإنزيم المحول للأنجيوتنسينوجين ID 4. المستقبل الأنجيوتنسين A1166C .. الأنزيم المصنع للالدوستيرون T - 344C لقد قمنا أيضا بتحديد متعددات الأنماط الجينية المختلفة للموروثات اعلاه معا. لقد تم استقصاء أثر هذه الأنماط الجينية المختلفة للموروثات (كل على حدة أو معا)، على تنظيم ضغط الدم و السمنة ومستوى بعض المواد الحيوية الكيميائية في الدم نسبة تكرار الأنماط الجينية في الموروثات وجدت كالآتي:
0.094 -20C) 0.59 (-6A)
0.69 (D) 0.182 (1166C)
0.49 (344C)
بالنسبة لعلاقة الأنماط الجينية المختلفة للموروثات بتنظيم ضغط الدم وجد الآتي: و أهم موروث جيلي له علاقة بضغط الدم هو الإنزيم المحول للأنجيوتنسينوجين ID النمط الجيني D له علاقة بزيادة ضغط الدم الانقباضي والمقاومة خارج القلب الدم، و أيضا له علاقة بانخفاض ضربات القلب خلال الليل. كما وجد ايضا ان هناك علاقة بين مقاومة ضغط الدم و النمط الجيني D في الذكور. أيضا النمط الجيني D له علاقة بضغط الدم الانقباضي و بانخفاض ضربات القلب خلال الليل في الإناث أيضا وجد أن D له علاقة بانخفاض نسبة الأنسولين في الدم . 20C- له علاقة بانخفاض 20C . VLF , LF , PSD - له علاقة بزيادة السمنة وانخفاض الترايجليسيرايد والأنسولين في الدم و 6A له علاقة بزيادة نسبة الكوليسترول و الكوليسترول الشحمي المنخفض الكثافة (LDL) 166C اله علاقة بزيادة نسبة الكوليسترول و السكر في الدم خلال الصوم و بعد ساعتين من فحص مقاومة السكر. و 344Cله علاقة بنقص هرمون الغدة الدرقية و مستوى الأنسولين.
لقد وجدنا أن النظام المتعدد للأنماط الجينية المختلفة للموروثات الأكثر تكرارا كان DAGCA و هو من وجهة نظرنا الملائم لتنظيم ضغط الدم و الحماية من السمنة و تنظيم مستوى السكر في الدم و تنظيم وظائف القلب من هذا البحث استنتجنا أن النظام المسمى RAAS هو نظام مهم جدا في تنظيم ضغط الدم سواء كان مباشرة أو عن طريق تنظيم وظائف القلب. أيضا الأنماط الجينية المختلفة للموروثات تقوم بعملها سواء منفردة أم متعددة.
Category
Theses and Dissertations