The Role of pharmacokinetics and pharmacodynamics in early drug development with reference to the cyclin-dependent Kinase (Cdk) inhibitor-roscovitin.

Pharmacokinetics, pharmacodynamics and pharmacogenetics play an important role in drug discovery and contribute to treatment success. This is an essential issue in cancer treatment due to its high toxicity. During the last decade, cyclin-dependent kinase inhibitors were recognised as a new class of compounds that was introduced for the treatment of several diseases including cancer. Cyclin-dependent kinases (Cdks) play a key role in the regulation of cell cycle progression and ribonucleic acid transcription. Deregulation of Cdks has been associated with several malignancies, neurodegenerative disorders, viral and protozoa infections, glomerulonephritis and inflammatory diseases. (R)-roscovitine is a synthetic tri-substituted purine that inhibits selectively Cdk1, 2, 5, 7 and 9. Roscovitine has shown promising cytotoxicity in cell lines and tumor xenografts. In this paper, we present several aspects of pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) of roscovitine. We present also some of our investigations including bioanalysis, haematotoxicity, age dependent kinetics, PK and effects on Cdks in the brain. Unfavourable kinetic parameters in combination with poor distribution to the bone marrow compartment could explain the absence of myelosuppression in vivo despite the efficacy in vitro.Higher plasma and brain exposure and longer elimination half-life found in rat pups compared to adult rats may indicate that roscovitine can be a potential candidate for the treatment of brain tumours in children. Cdk5 inhibition and Erk1/2 activation that was detected in brain of rat pups may suggest the use of roscovitine in neurodegenerative diseases. Early pharmacokinetic/pharmacodynamic studies are important issues in drug discovery and may affect further development of promising drug candidates.

Member of

Journal articles

Resource URL

https://hdl.handle.net/20.500.12408/9427

Arabic abstract

تلعب دراسة حركة وديناميكية الأدوية وعلم الوراثة الدوائي دورا مهما في اكتشاف العقاقير الطبية وتساهم كذلك مساهمة فعالة في نجاح العلاج، وهذا ما يجعلها ضرورية عند استخدام العقاقير في علاج الأمراض السرطانية نظرا لسميتها العالية، خلال العقد الماضي تم التعرف على مثبطات السايكلين المعتمد على الكاينين (سي دي کي) کمركبات فعالة في علاج الكثير من الأمراض، بالإضافة إلى بعض الأمراض السرطانية، ومن وظائف مركبات ال سي دي کي) الأساسية في الجسم دورها في تنظيم دورة انقسام الخلية واستنساع الحامض النووي الرايبوزي. وقد وجدت علاقة سببية بين الخلل في تنظيم عمل تلك المركبات وزيادة نسبة حدوث بعض الأورام الخبيثة، ويعض الأمراض التنكسية العصبية بالإضافة إلى زيادة القابلية للعدوى الفيروسية أو الطفيلية، وزيادة معدلات الإصابة بمرض التهاميه كبيبات الكلى وغيرها من الالتهابات المرضية، آر- روسكوفيتين هو مركب، مستحدث معمليا باستبدال ثلاثة أماكن من حلقة البيورين بثلاثة مجموعات أخرى، وقد ثبت أن تأثيره موجه ضد ال سی دی کی 1، 2، 5، 7 و9 دون غيرها، ومن خلال الأبحاث المعملية أظهر الروسكوفيتين مقدرة واعدة في القضاء على الخلايا والأورام السرطانية المستزرعة، نقدم في هذه الورقة البحثية عدة مفاهيم عن حركية وديناميكية الروسكوفيتين في الجسم. كذلك أوضحنا بعضي نتائج دراستنا المتضمنة التحليل الحيوي، تسمم الدم، تأثير العمر على حركية الدواء، وحركية وتأثير مركبات ال سي دي کي) في الدماغ. وقد استنتجنا أن عدم تجانسي نتائج معايير حركية الدواء وسوء توزيعه في مكونات نخاع العظم ريما يوضح عدم فاعلية تثبيط الدواء لخلايا النخاع العظمي داخل الجسم بالرغم من فعاليته في الفحص المخبري. النتائج المؤكدة على تعرض المصل والدماغ النسبة عالية من الدواء مع طول فترة التخلص منه في الجرذان الوليدة مقارنة بالجرذان البالغة تعزز من احتمالية استخدام الروسكوفيلين لعلاج أورام الدماغ عند الأطفال في المستقبل. تثبيط ال سي دي کی 5) وتنشيط (ايرك 1 و 2) المكتشفة في دماغ الجرذان الوليدة يرجح استعمال الروسكوفيتين في علاج الأمراض التنكسية العصبية. الدراسات المبكرة لحركية ودينامايكية الأدوية هي من الأمور المهمة لاكتشاف عقاقير جديدة .